ECG modeling for simulation of arrhythmias in time-varying conditions

The present paper proposes an ECG simulator that advances modeling of arrhythmias and noise by introducing time-varying signal characteristics. The simulator is built around a discrete-time Markov chain model for simulating atrial and ventricular arrhythmias of particular relevance when analyzing atrial fibrillation (AF). Each state is associated with statistical information on episode duration and heartbeat characteristics. Statistical, time-varying modeling of muscle noise, motion artifacts, and the influence of respiration is introduced to increase the complexity of simulated ECGs, making the simulator well suited for data augmentation in machine learning. Modeling of how the PQ and QT intervals depend on heart rate is also introduced. The realism of simulated ECGs is assessed by three experienced doctors, showing that simulated ECGs are difficult to distinguish from real ECGs. Simulator usefulness is illustrated in terms of AF detection performance when either simulated or real ECGs are used to train a neural network for signal quality control. The results show that both types of training lead to similar performance

Mutually exclusive redox forms of HMGB1 promote cell recruitment or proinflammatory cytokine release

Tissue damage causes inflammation, by recruiting leukocytes and activating them to release proinflammatory mediators. We show that high-mobility group box 1 protein (HMGB1) orchestrates both processes by switching among mutually exclusive redox states. Reduced cysteines make HMGB1 a chemoattractant, whereas a disulfide bond makes it a proinflammatory cytokine and further cysteine oxidation to sulfonates by reactive oxygen species abrogates both activities. We show that leukocyte recruitment and activation can be separated. A nonoxidizable HMGB1 mutant in which serines replace all cysteines (3S- HMGB1) does not promote cytokine production, but is more effective than wild-type HMGB1 in recruiting leukocytes in vivo. BoxA, a HMGB1 inhibitor, interferes with leukocyte recruitment but not with activation. We detected the different redox forms of HMGB1 ex vivo within injured muscle. HMGB1 is completely reduced at first and disulfide-bonded later. Thus, HMGB1 orchestrates both key events in sterile inflammation, leukocyte recruitment and their induction to secrete inflammatory cytokines, by adopting mutually exclusive redox states

Mutually exclusive redox forms of HMGB1 promote cell recruitment or proinflammatory cytokine release

Tissue damage causes inflammation, by recruiting leukocytes and activating them to release proinflammatory mediators. We show that high-mobility group box 1 protein (HMGB1) orchestrates both processes by switching among mutually exclusive redox states. Reduced cysteines make HMGB1 a chemoattractant, whereas a disulfide bond makes it a proinflammatory cytokine and further cysteine oxidation to sulfonates by reactive oxygen species abrogates both activities. We show that leukocyte recruitment and activation can be separated. A nonoxidizable HMGB1 mutant in which serines replace all cysteines (3S- HMGB1) does not promote cytokine production, but is more effective than wild-type HMGB1 in recruiting leukocytes in vivo. BoxA, a HMGB1 inhibitor, interferes with leukocyte recruitment but not with activation. We detected the different redox forms of HMGB1 ex vivo within injured muscle. HMGB1 is completely reduced at first and disulfide-bonded later. Thus, HMGB1 orchestrates both key events in sterile inflammation, leukocyte recruitment and their induction to secrete inflammatory cytokines, by adopting mutually exclusive redox states

Simulazioni di bobine a radiofrequenza per scanner di risonanza magnetica preclinici ad alto campo

Nella spettroscopia ed imaging basati sulla risonanza magnetica, le bobine a radiofrequenza che trasmettono e ricevono il segnale sono un componente critico per la buona qualità delle misure acquisite. È necessario che le RF coils irradino un campo magnetico B alla frequenza di Larmor il più omogeneo possibile nel campo di vista, mentre in ricezione sia massima la sensibilità al segnale piuttosto che al rumore. Spesso vengono impiegate bobine risonanti, che sono schematizzabili come circuiti RLC sintonizzati alla frequenza di interesse. La stima dei parametri di resistenza, induttanza, SNR e l’omogeneità del campo irradiato rappresenta il principale indicatore della performance di una bobina RF. Questa stima può avvenire secondo la teoria magnetostatica, che perde tuttavia di validità quando la dimensione del componente non è trascurabile rispetto alla lunghezza d’onda del campo alla frequenza di Larmor, condizione per cui non è più possibile considerare tutto il conduttore allo stesso potenziale. La bontà di operazione di una bobina può essere misurata empiricamente a patto che sia già stata realizzata, e nel caso si debbano apportare cambiamenti alla geometria o ai componenti discreti è necessario fabbricarne una nuova. Questo approccio trial and error non è ragionevole in molti casi, per cui quando la teoria magnetostatica non è più affidabile si ricorre a metodi numerici come il metodo dei momenti, il metodo degli elementi finiti o il metodo FDTD. La tesi si occupa della simulazione di bobine per scanner preclinici ad alto campo, che sono diventati molto popolari negli anni recenti. La ridotta dimensione, minor costo rispetto agli scanner clinici, la possibilità di studiare piccoli animali transgenici, l’elevata risoluzione data dall’elevato campo sono solo alcuni dei vantaggi delle macchine per studi preclinici. Le bobine per questi scanner rientrano nella categoria delle “mid-range coils”, che comprende tutte quelle sonde per cui il prodotto frequenza-diametro è compreso nel range 2 - 30 MHz*m. Questa casistica è una sorta di intermedio tra l’imaging a campo medio/basso, in cui le perdite del sistema di trasmissione e ricezione sono principalmente causate dalla conduzione elettrica nel conduttore della coil, e l’imaging clinico a campo molto elevato (7-21 T), in cui le perdite dominanti riguardano l’accoppiamento elettromagnetico tra la coil e il carico (sample). In questa tesi vengono simulate tre bobine: una birdcage coil passa alto a 36 leg, una spira circolare di strip per acquisizioni superficiali e una bobina di volume lineare birdcage-like a capacità distribuite che riprende alcuni elementi caratteristici della Alderman-Grant coil. La prima bobina si ispira vagamente al design di una coil commerciale, ed è servita per mettere a punto il setup di simulazione alla frequenza e alle dimensioni in gioco. La seconda e terza bobina riproducono la geometria di due bobine commerciali, con le quali sono state acquisite immagini di confronto per i dati numerici su uno scanner preclinico 7T a bore verticale del diametro di 52 mm. Per simulare queste bobine è stato scelto il metodo FDTD (XFDTD, Remcom), che permette la migliore quantificazione delle perdite con il sample. Questo metodo discretizza dominio spaziale e temporale, dividendo il modello CAD in una quantità di elementi chiamati celle di Yee; ad ogni cella viene assegnato un vettore di campo elettrico ed un vettore di campo magnetico. Affinché i risultati siano ragionevoli, è necessario che le dimensioni massime della cella e il passo di discretizzazione temporale rispettino il criterio di stabilità di Courant-Friedrichs-Lewy. Il problema viene risolto discretizzando le equazioni al rotore di Maxwell, sostituendo alle derivate continue le differenze centrali: ad ogni iterazione, viene prima aggiornato il campo elettrico e successivamente il campo magnetico per ognuna delle celle presenti, partendo dalle condizioni iniziali fino alla convergenza dei risultati o al tempo massimo definito dall’utente. Per ogni bobina sono stati valutate le capacità necessarie a spostare la frequenza caratteristica sui 300 MHz di interesse, che è la frequenza di Larmor del protone a 7 T. Per determinare il valore corretto delle capacità di tuning, si calcola un valore iniziale dalla teoria magnetostatica; l’ampiezza dei condensatori/capacità distribuite è variata di volta in volta in un ciclo di simulazioni che termina quando lo spettro della corrente/tensione (spettro di risonanza) presenta il picco del modo risonante principale centrato a 300 MHz. Il modello della coil in questo caso viene alimentato da un impulso gaussiano a banda sufficientemente larga, che immette nel sistema una quantità di energia contenuta che verrà dissipata nelle fonti di perdita, se presenti, e assorbita dai bordi del dominio computazionale. La stima delle perdite nelle simulazioni FDTD può avvenire in due modalità: considerando le definizioni del fattore di qualità e facendo un fitting esponenziale dell’attenuazione equivalente per un circuito RLC sottosmorzato. Nella tesi vengono implementati e confrontati entrambi i metodi per stimare sia le perdite legate alla coil che quelle legate al carico. Le mappe di campo a radiofrequenza vengono ottenute, una volta che le capacità di tuning finali sono state determinate, alimentando i modelli delle bobine con un generatore sinusoidale a 300MHz e impedenza a 50 ohm. L’elaborazione dei profili di campo e delle perdite è avvenuta su MATLAB. Per la buona riuscita delle simulazioni è fondamentale la messa a punto di condizioni al contorno adatte, impostando correttamente la grandezza del dominio computazionale e la natura delle pareti assorbenti o riflettenti della scatola che lo comprendono. Dal lavoro svolto si è verificato che un numero inferiore a 10 strati di PML ai bordi e un numero insufficiente di celle vuote tra modello e bordi distorce i campi calcolati. Per confrontare i dati numerici ottenuti le immagini sullo scanner preclinico sono state acquisite per un fantoccio di agarosio, gadolinio e cloruro di sodio mescolati nelle quantità adeguate per emulare i tempi rilassometrici del tessuto muscolare. Nei modelli numerici FDTD sono state eseguite simulazioni su fantocci che rappresentassero le stesse dimensioni e proprietà elettromagnetiche. Il fantoccio è stato realizzato in una provetta del diametro di 15 mm, ed è servito per le acquisizioni di entrambe le bobine commerciali simulate. Il setup di simulazione che si è sviluppato ha portato ad un accordo soddisfacente con i risultati empirici, e può essere adoperato per lo studio di altre bobine commerciali alla stessa frequenza e dimensioni o per il progetto di coil ex novo (coil in quadratura o dual tuned). L’andamento del segnale, estratto dalle immagini, è confrontato con i profili di campo del caso numerico. Per quanto riguarda la coil di superficie, la dipendenza dal segnale da una potenza maggiore di 1 della distribuzione di campo di trasmissione/ricezione è un fenomeno noto in letteratura; per la coil di volume la distribuzione è la stessa. Il calcolo delle resistenze è stato confrontato con la teoria magnetostatica, e se da una parte la perdita di accoppiamento con il sample può essere stimata con buona approssimazione, dall’altra si osserva che la resistenza per una coil strip manca del contributo aggiuntivo dato dall’effetto pelle laterale, che non viene simulato correttamente

Machine Learning for the Classification of Alzheimer’s Disease and Its Prodromal Stage Using Brain Diffusion Tensor Imaging Data: A Systematic Review

Alzheimer’s disease is notoriously the most common cause of dementia in the elderly, affecting an increasing number of people. Although widespread, its causes and progression modalities are complex and still not fully understood. Through neuroimaging techniques, such as diffusion Magnetic Resonance (MR), more sophisticated and specific studies of the disease can be performed, offering a valuable tool for both its diagnosis and early detection. However, processing large quantities of medical images is not an easy task, and researchers have turned their attention towards machine learning, a set of computer algorithms that automatically adapt their output towards the intended goal. In this paper, a systematic review of recent machine learning applications on diffusion tensor imaging studies of Alzheimer’s disease is presented, highlighting the fundamental aspects of each work and reporting their performance score. A few examined studies also include mild cognitive impairment in the classification problem, while others combine diffusion data with other sources, like structural magnetic resonance imaging (MRI) (multimodal analysis). The findings of the retrieved works suggest a promising role for machine learning in evaluating effective classification features, like fractional anisotropy, and in possibly performing on different image modalities with higher accuracy

Wearable Sensors to Evaluate Autonomic Response to Olfactory Stimulation: The Influence of Short, Intensive Sensory Training

In the last few decades, while the sensory evaluation of edible products has been leveraged to make strategic decisions about many domains, the traditional descriptive analysis performed by a skilled sensory panel has been seen to be too complex and time-consuming for the industry needs, making it largely unsustainable in most cases. In this context, the study of the effectiveness of different methods for sensory training on panel performances represents a new trend in research activity. With this purpose, wearable sensors are applied to study physiological signals (ECG and skin conductance) concerned with the emotions in a cohort of volunteers undergoing a short, two-day (16 h) sensory training period related to wine tasting. The results were compared with a previous study based on a conventional three-month (65 h) period of sensory training. According to what was previously reported for long panel training, it was seen that even short, intensive sensory training modulated the ANS activity toward a less sympathetically mediated response as soon as odorous compounds become familiar. A large-scale application of shorter formative courses in this domain appears possible without reducing the effectiveness of the training, thus leading to money saving for academia and scientific societies, and challenging dropout rates that might affect longer courses

Vascular Smooth Muscle Cells activation revealed by quantitative phosphoproteomics analysis

Vascular smooth-muscle cells (VSMCs) are the main components of the artery medial layer and if activated by growth factors (such as PDGF-BB) as a consequence of vessel injuries, acquire the ability to proliferate and migrate contributing to the formation of neointima. In the early times of VSMC stimulation a cascade of kinases and phosphatases initiates phospho-events that are decisive for VSMC activation, which terminates with a reorganization of the cell structure. In this work, a shotgun proteomics approach aimed at disclosing factors involved in these phenotypically imperceptible, but significant events has been applied. A SILAC approach in a multi-strategy combined method for phosphopeptides enrichment was used, in order to gain insights into the phosphomodulation of VSMC proteome stimulated by PDGF-BB.We performed a quantitative SILAC phosphoproteome analysis on primary VSMC cells which allowed the identification of 1300 phosphopeptides among which 47 resulted novel phosphosites. Moreover, in VSMC signaling events, some important factors involved in cytoskeleton remodeling, focal adhesions, gap junction assembly and cell activation have been found differentially phosphorylated, highlighting their pivotal role in early VSMC reorganization and suggesting a novel starting point to assess the precise actors of VSMC activation and their roles

Clinical Significance of Extracellular Vesicles in Plasma from Glioblastoma Patients

PURPOSE: Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor. The identification of blood biomarkers reflecting the tumor status represents a major unmet need for optimal clinical management of patients with GBM. Their high number in body fluids, their stability, and the presence of many tumor-associated proteins and RNAs make extracellular vesicles potentially optimal biomarkers. Here, we investigated the potential role of plasma extracellular vesicles from patients with GBM for diagnosis and follow-up after treatment and as a prognostic tool. EXPERIMENTAL DESIGN: Plasma from healthy controls (n = 33), patients with GBM (n = 43), and patients with different central nervous system malignancies (n = 25) were collected. Extracellular vesicles were isolated by ultracentrifugation and characterized in terms of morphology by transmission electron microscopy, concentration, and size by nanoparticle tracking analysis, and protein composition by mass spectrometry. An orthotopic mouse model of human GBM confirmed human plasma extracellular vesicle quantifications. Associations between plasma extracellular vesicle concentration and clinicopathologic features of patients with GBM were analyzed. All statistical tests were two-sided. RESULTS: GBM releases heterogeneous extracellular vesicles detectable in plasma. Plasma extracellular vesicle concentration was higher in GBM compared with healthy controls (P < 0.001), brain metastases (P < 0.001), and extra-axial brain tumors (P < 0.001). After surgery, a significant drop in plasma extracellular vesicle concentration was measured (P < 0.001). Plasma extracellular vesicle concentration was also increased in GBM-bearing mice (P < 0.001). Proteomic profiling revealed a GBM-distinctive signature. CONCLUSIONS: Higher extracellular vesicle plasma levels may assist in GBM clinical diagnosis: their reduction after GBM resection, their rise at recurrence, and their protein cargo might provide indications about tumor, therapy response, and monitoring

A straightforward route to obtain zirconium based metal-organic gels

Zirconium based metal-organic gels are obtained through a rapid method at room temperature, employing green solvents, in which the role of water is important. These porous materials, decorated with Brønsted acid sites, show outstanding thermal and chemical stability prompting them as stable catalyst in the continuous electroreduction of CO2.This research has been funded by Ministerio de Economía y Competitividad (MAT2016-75883–C2–1–P) and Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (PPG17/37). J. Albo acknowledges the Ramón y Cajal programme (RYC-2015-17080). The authors thank for technical and human support provided by SGIKer of UPV/EHU and European funding (ERDF and ESF